Firocoxib

Με μία ματιά:

Δοσολογικό σχήμα:

• Σκύλοι: 5 mg/kg q24h

Δράση: Απόλυτα επιλεκτικός COX2 αναστολέας.

Χρήση: Αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου τόσο σε οξείες όσο και χρόνιες παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος καθώς και για την αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου μετά από ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις και επεμβάσεις σε μαλακούς ιστούς. Όταν χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του περιεγχειρητικού πόνου, συνιστάται η πρώτη χορήγηση να γίνει 2h πριν την επέμβαση. Η χορήγηση σε ζώα με νεφρική νόσο πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η ασφάλεια χορήγησής του έχει μελετηθεί για χρονικό διάστημα 90 ημερών. Όταν χορηγείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, το ζώο πρέπει να παρακολουθείται για εκδήλωση πιθανών παρενεργειών.

Αντενδείξεις:Μη δώσετε σε έγκυα ζώα, ζώα ηλικίας < 10 εβδομάδων ή βάρους < 3 kg. Ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να αυξήσει το χρόνο ημίσειας ζωής του φαρμάκου και να οδηγήσει σε υπερδοσία με επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Η χορήγηση σε ζώα με νεφρική νόσο πρέπει να γίνεται με προσοχή. Μη δώσετε σε ζώα με αφυδάτωση, υπογκαιμία, υπόταση και διαταραχή του μηχανισμού πήξης του αίματος.

Ανεπιθύμητες ενέργειες: Προβλήματα από τον πεπτικό σωλήνα μπορεί να εμφανιστούν. Σταματήστε τη θεραπεία αν τα προβλήματα επιμείνουν για περισσότερο από 1-2 ημέρες. Διακόψτε την αγωγή για 1-2 εβδομάδες πριν χορηγήσετε διαφορετικό ΜΣΑΦ. Σταματήστε την αγωγή αμέσως αν παρατηρήσετε αιμορραγία από τον πεπτικό σωλήνα. Υπάρχει μικρός κίνδυνος τα ΜΣΑΦ να προκαλέσουν καρδιακή ανεπάρκεια σε ζώα με καρδιαγγειακές παθήσεις. Ηπατική νόσος μπορεί να αυξήσει το χρόνο ημίσειας ζωής προκαλώντας συγκέντρωση του φαρμάκου μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Αλληλεπιδράσεις: Διαφορετικά ΜΣΑΦ ή ΜΣΑΦ και γλυκοκορτικοειδή δεν πρέπει να χορηγούνται με διαφορά μικρότερη των 24h. Η νεφροτοξικότητά τους αυξάνεται όταν χορηγούνται μαζί με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα όπως αμινογλυκοσίδες.

 Φαρμακολογία:

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) είναι φάρμακα με αναλγητική, αντιφλεγμονώδη και αντιπυρετική δράση. Τα περισσότερα φάρμακα αυτής της κατηγορίας είναι ασθενή οξέα, εκτός από το firocoxib και την παρακεταμόλη που δε φέρουν φορτίο. Σαν ασθενή οξέα η συγκέντρωσή τους σε ιστούς με όξινο περιβάλλον (ο γαστρικός βλεννογόνος, ο βλεννογόνος του δωδεκαδακτύλου, τα νεφρικά σωληνάρια και οι ιστοί που φλεγμαίνουν) είναι μεγαλύτερη από ότι σε αυτούς με αλκαλικό ή ουδέτερο περιβάλλον. Επίσης, επειδή είναι φορτισμένα, είναι υδρόφιλα, έχουν μικρό όγκο κατανομής (V_d^ss), γρήγορο ρυθμό απέκκρισης και άρα μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (Τ_1/2) σε σχέση με περισσότερο λιπόφιλα φάρμακα (όπως το firocoxib). Το γεγονός πως συγκεντρώνονται σε ιστούς με όξινο περιβάλλον έχει σαν αποτέλεσμα η φαρμακευτική δράση τους σε αυτούς τους ιστούς να είναι μεγαλύτερη από το χρόνο ημίσειας ζωής τους στο πλάσμα και άρα ο χρόνος επανάληψης των δόσεων να είναι αρκετά μεγαλύτερος από το χρόνο ημίσειας ζωής. Άλλο θεωρητικό πλεονέκτημα αυτών των φαρμάκων είναι πως μικρές δόσεις είναι ικανές για να φτάσει οι συγκέντρωσή τους στους ιστούς-στόχους σε θεραπευτικά επίπεδα. Παρά τα θεωρητικά αυτά πλεονεκτήματα των ασθενών οξέων (π.χ. robenacoxib) έναντι των ουδέτερων ουσιών (π.χ. firocoxib), το firocoxib έχει καλή φαρμακευτική δράση όταν χορηγείται κάθε 24h παρά το ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής στου στο σκύλο είναι μόνο 7,8h. Επίσης παρά το γεγονός πως η δόση του firocoxib είναι 5πλάσια του robenacoxib, και τα δύο φάρμακα φαίνεται να είναι εξίσου ασφαλή. Τέλος τα ουδέτερα φάρμακα περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι δυνατόν να έχουν και κεντρική δράση (π.χ. παρακεταμόλη) ενώ τα όξινα φάρμακα συγκεντρώνονται τόσο στους ιστούς-στόχο (φλεγμονή) όσο και στα νεφρικά σωληνάρια (όξινο περιβάλλον) με θεωρητικώς εν δυνάμει αρνητικά αποτελέσματα για τη λειτουργία του νεφρού.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μεταβολίζονται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Κάποια από αυτά υφίστανται εντεροηπατική ανακύκλωση αφού κάποιοι ανενεργοί μεταβολίτες τους (conjugated metabolites) μετατρέπονται σε ενεργούς από την εντερική χλωρίδα (non-conjugated), απορροφώνται από το έντερο και εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτή η διαδικασία αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής τους. Οι γάτες έχουν μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού με την οδό της γλυκουρονιδίασης και για αυτό ο χρόνος ημίσειας ζωής κάποιων ΜΣΑΦ μπορεί να είναι αυξημένος στη γάτα. Αν χορηγηθούν για το συνιστώμενο χρονικό διάστημα και στη συνιστώμενη δόση, δεν προκαλούν προβλήματα σε αυτό το είδος. Σε ζώα με ηπατικά και νεφρικά προβλήματα η απέκκριση του φαρμάκου μπορεί να είναι αργή και για αυτό η χορήγησή των ΜΣΑΦ δε συστήνεται. Η δράση τους εξαρτάται κατά κύριο λόγο από την αναστολή του ενζύμου κυκλοξυγενάση (COX). Αυτό είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες, προστακυκλίνες και θρομβοξάνες. Τα προϊόντα αυτά είναι απαραίτητα για την ομοιόσταση του οργανισμού. Παρόλα αυτά κάποιες προσταγλανδίνες που απομονώνονται σε περιοχές τραυματισμού είναι υπεύθυνες για την έναρξη και διατήρηση της φλεγμονής σε αυτές τις περιοχές. Η κυκλοξυγενάση απαντάται σε δύο μορφές COX1 και COX2. Παλαιότερα πιστευόταν πως μόνο το COX1 είναι απαραίτητο για την ομοιόσταση και πως το COX2 παράγεται αποκλειστικά σε περιοχές που έχουν υποστεί βλάβη και είναι υπεύθυνο για μέρος της φλεγμονώδους εξεργασίας σε αυτές της περιοχές. Σήμερα γνωρίζουμε πως το COX2 έχει ρόλο στην ομοιόσταση των νεφρών καθώς και στην επούλωση στομαχικών ελκών. Μάλιστα φαίνεται πως η αναστολή σχηματισμού του επιβραδύνει την επούλωση των ελκών του στομάχου. Πρόσφατα αναφέρθηκε η ύπαρξη μίας ακόμη κυκλοξυγενάσης COX3. Το COX3 φαίνεται να είναι παραλλαγή του COX1 αλλά ο ακριβής ρόλος του παραμένει ακόμη άγνωστος. Παρά το ρόλο του COX2 στην ομοιόσταση του οργανισμού, οι επιλεκτικοί αναστολείς αυτού του ενζύμου θεωρούνται περισσότερο ασφαλείς από τους μη επιλεκτικούς αναστολείς με λιγότερες παρενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα και τον αιμοστατικό μηχανισμό.

Η επιλεκτικότητα αναστολής του COX1 ή του COX2 εκφράζεται συνήθως ως ο λόγος της ποσότητας του φαρμάκου που χρειάζεται για να αναστείλει το 50% κάθε ενζύμου (IC₅₀). Φάρμακο με λόγο COX1/COX2 IC₅₀ < 1 δεν είναι επιλεκτικό για COX2 ενώ όταν ο λόγος είναι > 1, το φάρμακο είναι επιλεκτικό για COX2. Αυτά τα φάρμακα έχουν αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση σε δόσεις που αναστέλλουν περισσότερα COX2 από ότι COX1. Οι επιλεκτικοί αναστολείς κατηγοριοποιούνται περαιτέρω σε σχετικά επιλεκτικούς και απόλυτα επιλεκτικούς αναστολείς. Οι σχετικά επιλεκτικοί COX 2 αναστολείς (π.χ. carprofen, meloxicam, deracoxib) αναστέλλουν το COX2 2-100 φορές περισσότερο από ότι το COX1 ενώ οι απόλυτα επιλεκτικοί COX2 αναστολείς (π.χ. firocoxib, robenacoxib) αναστέλλουν το COX2 > 100 φορές περισσότερο από ότι το COX1. To firocoxib όταν χορηγείται σε θεραπευτικές δόσεις δεν αναστέλλει σχεδόν καθόλου το COX1. Τόσο οι επιλεκτικοί όσο και η μη επιλεκτικοί αναστολείς συνήθως αναστέλλουν τη δράση του COX2 στον ίδιο βαθμό. Η διαφορά τους είναι στο βαθμό καταστολής του COX1. Η ασπιρίνη είναι COX1 επιλεκτική.

Παρά το ότι οι επιλεκτικοί αναστολείς του COX2 είναι θεωρητικά περισσότερο ασφαλείς από τους μη επιλεκτικούς αναστολείς, αυτό δεν είναι απόλυτο σε invivo συνθήκες. Η ασφάλεια των φαρμάκων εξαρτάται και από άλλους παράγοντες όπως ο χρόνος ημίσειας ζωής, η εντεροηπατική ανακύκλωση και ο πολυμορφισμός στο μεταβολισμό τους. Για παράδειγμα το ανθρώπινο ΜΣΑΦ celecoxib μεταβολίζεται από κάποιους σκύλους γρήγορα και από κάποιους άλλους αργά λόγω του πολυμορφισμού του κυτοχρώματος P450 στους σκύλους. Επίσης η αποκλειστική αναστολή του COX2 δεν παρέχει απαραίτητα ασφάλεια σε όλες τις περιπτώσεις καθώς σήμερα γνωρίζουμε πως και αυτό το ένζυμο είναι απαραίτητοo για την ομοιόσταση όπως π.χ. για την επούλωση του γαστρικού έλκους.

Η αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών μόνο μερικώς εξηγεί τη θεραπευτική δράση των ΜΣΑΦ. Εκτός της περιφερικής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, κάποια ΜΣΑΦ ίσως έχουν κεντρική αναλγητική ή και αντιφλεγμονώδη δράση. Παρόλα αυτά τα περισσότερα περνούν δύσκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και φαίνεται πως η αναλγητική και αντιπυρετική ικανότητά της οφείλεται στη δράση της στο ΚΝΣ. Παρομοίως υπάρχουν ενδείξεις πως και τα coxibs (ΜΣΑΦ με κατάληξη –coxib) περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ίσως έχουν και κεντρική δράση εκτός της περιφερικής. Από πρόσφατες αναφορές φαίνεται πως η παρακεταμόλη δρα αναστέλλοντας του υποδοχείς 5-ΗΤ₃ και το COX3. Δεν δρα σε περιφερικά COX. Παρά το γεγονός πως η παρακεταμόλη δε θεωρείται πως έχει σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση, φαίνεται πως είναι όσο δραστική όσο η ασπιρίνη στην αντιμετώπιση του μυοσκελετικού πόνου.